Enfermedad de Alzheimer, depresión y su posible relación

12 noviembre, 2009 por admin Dejar una respuesta »

Jorge Perez, M.D., Ph.D.,* Daniela Tardito, Ph.D**

La Enfermedad de Alzheimer

La Enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza clínicamente por una insuficiencia cognitiva progresiva. Normalmente comienza en la vejez, en general después de los 60 años, aunque ahora se reconoce una forma de aparición temprana de la enfermedad por herencia familiar (Small et al. 1997, Eastwood, 1996).

De hecho, en los últimos años se ha observado que algunas formas de la EA, principalmente en casos de aparición temprana, presentan patrones de herencia autosómica dominante debido a la presencia de genes mutados, incluyendo aquellos que poseen proteínas precursoras de amiloide codificadas, presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2) (Hardy 1997; Price et al. 1998). La mayor parte de los casos de la EA son esporádicos (casos de aparición tardía) y en la actualidad no existe una etiología definida, aunque se han propuesto varias hipótesis que pueden ayudar al estudio de la enfermedad.

Desde el punto de vista clínico, la EA se caracteriza por la aparición gradual y la pérdida progresiva de la cognición. Los síntomas iniciales son pobre retención de sucesos recientes en la memoria y desorientación en el tiempo y el espacio. Luego aparecen otras pérdidas cognitivas como afasia, apraxia, disfunción visuo-espacial y alteraciones en el juicio. Aparte de estos problemas, con frecuencia se producen cambios importantes en el carácter y el estado de ánimo. Mientras que
en las primeras etapas de la enfermedad los pacientes pueden presentar alteraciones en la
personalidad, irritabilidad, ansiedad o depresión, en las etapas medias y últimas pueden aparecer delirios, alucinaciones, agresión y desvaríos (Small et al. 1997).

La frecuencia de la EA varía según los promedios de las edades de los grupos evaluados, los criterios diagnósticos de demencia utilizados y los métodos de evaluación. En términos generales, del 5% al 8% de las personas mayores de 65 años sufren de la enfermedad de Alzheimer y el número de casos de la enfermedad se duplica cada 5 años pasados los 60 años de manera tal que aproximadamente el 30% de la población mayor de 85 años sufre de la enfermedad de Alzheimer (Small et al. 1997).

Los principales factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer son la edad y la herencia familiar. Otros posibles factores de riesgo son el sexo femenino, un daño cerebral anterior, herencia familiar de Síndrome de Down, bajo nivel de educación y factores vasculares como hipertensión, infarto de miocardio y lesiones isquémicas en la substancia blanca. La apolipoproteína E-4 (APOE-e4) situada en el cromosoma 19 se ha asociado con un mayor riesgo para la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, es importante mencionar que el alelo APOE- e4 se encuentra también en personas mayores que no sufren de la enfermedad de Alzheimer y no está presente en muchos pacientes que tienen la enfermedad. Unos de los posibles factores de protección son el genotipo APOE-e2, la actividad intelectual continua, los estrógenos y el uso de drogas antiinflamatorias no esteroides (Small et al. 1997; Eastwood 1996).

La coincidencia de los depósitos del amiloide b y las lesiones neurofibrilares son principales características histopatológicas de la EA. Mientras que los primeros se encuentran alrededor y dentro de las paredes de los vasos sanguíneos (angiopatía amiloide cerebral) y en parénquimas cerebrales (placas seniles), las últimas, que son inmunoreactivas a la proteína tau asociada al microtúbulo, se encuentran en los cuerpos de las células neuronales (racimos neurofibrilares que se visualizan como filamentos helicoidales de a pares en un microscopio de electrones) y en los procesos neuronales (filamentos neuropilares). A medida que estos cambios celulares avanzan, se pierden neuronas en la circunvolución del hipocampo, la corteza entorenal y las zonas relacionadas con la corteza cerebral (Giaccone et al. 1996).

Se descubrió una pista importante para entender la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer cuando estudios de pacientes de edad con Síndrome de Down (trisomía 21) demostraron que poseían racimos neuro-fibrilares y placas seniles, sugiriendo que las copias extra de genes en el cromosoma 21 podían producir el cuadro patológico de la enfermedad de Alzheimer.

El amiloide b se origina mediante un proceso proteolítico de un precursor importante llamado proteína precursora de amiloide (APP), que es una proteína transmembranácea presente en la forma de tres ensamblados isomorfos provenientes de un gen único situado en el cromosoma humano 21. Estudios en relación a este tema realizados en familias con casos de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer identificaron un locus en el cromosoma 21, justo en la zona que se duplica en los casos de Síndrome de Down y cerca del gen codificador APP. Aunque luego se encontraron diferentes mutaciones en el gen APP, es importante mencionar que estas mutaciones representan la causa de menos del 1% de todos los casos de la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Se han descripto un total de cinco mutaciones en el gen APP que llevaban a la enfermedad de Alzheimer. Además se ha descripto otra mutación que en algunos casos lleva a la enfermedad de Alzheimer y en otros produce hemorragias cerebrales y angiopatías (Hardy 1997; Price et al. 1998).

Más recientemente se encontraron otros genes involucrados en la enfermedad de Alzheimer. Un locus en el cromosoma 14, que se estima es el causante del 50 % de los casos de aparición temprana de la enfermedad, codifica una proteína llamada presenilina 1. Se identificaron más de 50 mutaciones en este gen en pacientes con la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. Una proteína relacionada en el ámbito estructural denominada presenilina 2, codificada en el cromosoma 1, también fue identificada y relacionada con la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana (Hardy 1997; Price et al. 1998).

Se observó que un locus en el cromosoma 19 está involucrado en la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Un gen candidato de esta zona codifica la apolipoproteína E (APOE), que se identifica principalmente por su función de transportar el colesterol en la sangre. Aunque no se encontraron mutaciones en la APOE, una de sus tres variantes genéticas, la APOE-e4, aumenta sustancialmente el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. La APOE se produce principalmente en los astrocitos y se transporta mediante el receptor de lipoproteínas de baja densidad hasta las neuronas, donde se une a las lesiones neurofibrilares. Como se dijo anteriormente, aunque la APOE-e4 parece ser un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, no es esencial para el desarrollo de la enfermedad ni específica para la misma (Small et al. 1997; Eastwood 1996; Hardy 1997; Price et al. 1998). Se identificó otro locus relacionado con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía en el cromosoma 12, donde se observaron anulaciones en un gen candidato que codifica la macroglobulina alfa 2, un inhibidor de proteasa de suero, en el 30 % de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Price et al. 1998; Blaker et al. 1998).

Como se dijo anteriormente, los racimos neurofibrilares que son inmunoreactivos a la proteína tau asociada al microtúbulo representan una de las principales características neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer. Sobre este tema se propuso la teoría de que los racimos neurofibrilares podrían estar involucrados en los mecanismos patogénicos de los trastornos demenciales. Esta especulación fue reafirmada por el reciente descubrimiento de mutaciones en la proteína tau asociada con los racimos neurofibrilares y con la demencia atípica de los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer (Goeder et al. 1998). Las demencias frontotemporales, denominadas con frecuencia enfermedad de Pick, ocurren por herencia familiar y generalmente como casos espo-rádicos. Neuropatológicamente se caracterizan por una marcada atrofia circunscripta de los lóbulos frontal y temporal de la corteza cerebral, y con frecuencia presentan cambios sub-corticales adicionales. Histopatológicamente, se encuentran inclusiones tau positivas en las neuronas y en las células gliales, pero no se observan placas seniles. Los descubrimientos clínicos iniciales característicos son comportamientos atípicos sin pérdida de memoria, seguidos de demencia progresiva y, en algunos pacientes, síntomas de bradicinesia del tipo demal de Parkinson y rigidez. En 1994, se describió una forma de demencia frontotemporal que se iniciaba con parkin-sonismo familiar por dominancia de un autosoma que estaba relacionada con el cromosoma 17q21.2, la misma zona que contiene al gen tau. A esto lo seguía una forma de demencia frontotemporal por herencia familiar relacionada con esta zona, determinándose así la denominación de esta clase de enfermedad como demencia fronto-temporal y parkinsonismo rela-cionados con el cromosoma 17 (FTDP-17). La principal característica neuropatológica de la enfermedad FTDP-17 es una patología filamentosa constituida por proteína tau hiperfosforilada. Más recientemente se observó una mutación del gen tau en casos de gliosis subcortical progresiva por herencia familiar (Goedert et al. 1999).

Recordando las observaciones mencionadas anteriormente, se puede decir que en los últimos 10 años ha habido un gran progreso en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía a pesar de que persisten grandes déficits en los conocimientos acerca de su etiología y de los mecanismos moleculares involucrados en la misma.
La mayoría de los casos de la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana son trastornos de dominancia de un autosoma por herencia familiar producidos por mutaciones en la APP, la PS1 y la PS2. En las formas de aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer no existen mutaciones de genes específicas que se relacionen con la herencia de la enfermedad; sin embargo, alelos específicos de apolipoproteína E4 y macroglobulina a2 se relacionan con un mayor riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, no sería demasiado arriesgado suponer que la genética y los factores epigenéticos pueden ayudar al progreso de los conociemientos sobre la EA y por supuesto todavía se necesita mucho esfuerzo para lograr un cuadro claro de cómo y por qué estos factores solos o combinados producen daños neurológicos y la muerte.

La depresión en la vejez

La depresión en personas de 65 años o más es un trastorno (o un grupo de trastornos) con un enorme significado de salud pública en crecimiento. Sigue siendo un problema central no sólo para las personas mayores sino también para sus familias y los clínicos que los atienden. En la actualidad, la idea dominante es que la depresión en la vejez representa un trastorno de amplio espectro más que una enfermedad categórica y los últimos estudios comenzaron a centrarse en la investigación de sus características clínicas y biológicas (Lebowitz et al. 1997).

Esta depresión mayor se estima se produce en el 1% al el 10% de las personas de 60 años o más, mientras que hasta el 20% puede tener síntomas depresivos (Casey 1994). Más específicamente, mientras que los últimos estudios dan como resultado entre un 1% y el 2% de depresión mayor y un 2% de distimia entre las personas mayores que viven en hogares de ancianos, en este grupo se observa un porcentaje mucho mayor (13% a 17%) con depresiones subsindromáticas (Lebowitz et al. 1997). Las depresiones de subsíndrome son cuadros con síntomas depresivos relacionados con un mayor riesgo de depresión grave, enfermedad médica, discapacidad física y gran uso de servicios de salud, pero que no alcanzan los criterios de DSM IV de depresión mayor o distimia. Se observaron porcentajes de depresión subsindromáticos substancialmente más altos en personas mayores con enfermedades médicas y residentes en hogares de ancianos. Aunque el curso de la depresión subsindromática es variable, debe destacarse que dentro del contexto de discapacidad física severa, debida por ejemplo a un ataque cerebral, los síntomas depresivos pueden continuar durante largos períodos (Lebowitz et al. 1997).

El porcentaje de suicidios en las personas mayores es más alto que en cualquiera otra etapa de la vida, razón por la que es importante reconocer y tratar la depresión geriátrica. Los últimos estudios sobre el suicidio reforzaron su estrecha relación con la enfermedad de depresión grave, especialmente en las personas mayores. Aún cuando la depresión unipolar de aparición tardía es característica particularmente de los suicidios de personas mayores, no es usual en pacientes que tuvieron un diagnóstico y un tratamiento adecuado para su depresión (Lebowitzet al. 1997).

Se ha propuesto que la depresión de aparición tardía es heterogénea e incluye un subgrupo de pacientes con trastornos neurológicos que pueden no ser clínicamente evidentes cuando la depresión aparece por primera vez (Lebowitz et al. 1997; Alexopoulos et al. 1997).

La depresión de aparición tardía se relaciona con frecuencia con una variedad de anormalidades cerebrales, como ventri-culomegalia e hiperintensidad de la materia blanca y problemas cognitivos. Estos descubrimientos explican por qué los pacientes que tienen la primera etapa de depresión en la vejez están propensos a un curso más crónico de la enfermedad en comparación con los pacientes de la misma edad que sufren de una depresión recurrente (Lebowitz et al. 1997; Alexopoulos et al. 1997).

Los pacientes depresivos de edad con problemas cognitivos que mejoraron con un tratamiento antidepresivo cargan con una posibilidad cinco veces mayor de desarrollar una demencia irreversible en el futuro en comparación con pacientes de la misma edad que sufren sólo de depresión.

Existe evidencia de que los pacientes con enfermedades vasculares tienen con frecuencia síntomas depresivos y que un alto porcentaje de pacientes de edad depresivos sufren de enfermedades vasculares (Lebowitz et al. 1997; Alexopoulos et al. 1997). La depresión geriátrica es una complicación frecuente de una enfermedad cerebro vascular. Mientras que el ataque cerebral con síntomas y signos neurológicos se produce en un número reducido de pacientes de edad con depresión, el “ataque cerebral silencioso” sin signos neurológicos se produce con frecuencia en las personas mayores depresivas (Lebowitz et al. 1997; Alexopoulos et al. 1997). El ataque cerebral silencioso puede estar relacionado con anormalidades cerebrales como hiperintensidades de la materia blanca (WMHs) que corresponde a las zonas de la ectasia arteriolar, dilatación de los espacios perivasculares y palidez de la mielina relacionada con los cambios arterioscleróticos de las arterias perforantes. En pacientes asintomáticos se observó que las imágenes hiperintensas de la materia blanca estaban relacionadas con enfermedades de la arteria carótida extracranial, la reducción de corriente sanguínea en el cerebro y antecedentes de hipertensión, diabetes y enfermedades cardíacas. Además, los trastornos de desmielinación producen con frecuencia hiperintensidades de la materia blanca. En general, los pacientes de este subgrupo tienen una historia familiar negativa de trastornos en el estado de ánimo, retraso psicomotriz, falta de entendimiento, problemas en las funciones ejecutivas y poca respuesta al tratamiento (Lebowitz et al. 1997; Alexopoulos et al. 1997).

Se sabe que los factores hormonales pueden predisponer, precipitar o perpetuar algunas enfermedades médicas. Entre ellas, la depresión es de interés particular dado que las mujeres presentan un mayor porcentaje de todos los tipos de depresión que el hombre. Sumado a esto, y quizás con mayor importancia con respecto a la depresión de aparición tardía, se observa un aumento en los síntomas depresivos entre las mujeres durante la menopausia natural o quirúrgica y como consecuencia del tratamiento antiestrógenos contra el cáncer de mama (Lebowitz et al. 1997; Joffe and Cohen 1998). Aunque este tema puede ser crucial para entender mejor la posible relación entre las hormonas y la depresión de las mujeres en la vejez, se necesita más investigación para tener una idea precisa acerca de la función de las hormonas en la patofisiología y el tratamiento de la depresión de aparición tardía.

Durante la última década, fueron destinados muchos esfuerzos a determinar los posibles factores biológicos del desarrollo de la depresión en las personas mayores. Se afirmó que las posibles alteraciones en la neuro-transmisión que son normales del enveje-cimiento podrían constituir un factor importante en la predisposición de la depresión de aparición tardía. Se observaron anormalidades en varios neurotransmisores y sus receptores que podrían explicar el desarrollo de la depresión geriátrica, inclusive aquella relacionada con las enfermedades cardiovasculares (Alexopoulos et al. 1997; Meltzer et al. 1998). Se formuló también la hipótesis de que las anormalidades en los mecanismos celulares más allá del nivel receptor debidas al envejecimiento normal o patológico pueden contribuir a la patofisiología de la depresión de aparición tardía. Además, otros factores neurobiológicos como las neurohormonas, los neuropéptidos y neurotrópicos y las citokinas pueden estar involucrados en la génesis de la depresión geriátrica (Katz 1996; Lebowitz et al. 1997). Sin embargo, en la actualidad no se sabe cuál de las anormalidades mencionadas arriba aparece primero, si todas actúan en conjunto o no, y cómo y por qué producen la depresión de aparición tardía.

La posible relación entre la depresión y la demencia

Durante la última década se prestó mucha atención a la posible relación entre la depresión y la demencia. No hay ninguna duda de que la interfaz clínica entre estos trastornos es un tema rico y complicado. Si bien está ampliamente aceptado, aunque poco caracterizado, que los signos y síntomas depresivos son comunes en la enfermedad de Alzheimer, es más complicado entender si la depresión es un pródromo o un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer.

Aunque las preguntas acerca de las interrelaciones entre la depresión y la demencia fueron un punto clave para el campo de la Neuropsiquiatría durante las últimas décadas, los enfoques clínicos siguen progresando. En este campo, los conocimientos comenzaron con los datos que demostraban que la demencia y la depresión eran trastornos separados y diferentes(Roth 1995; Post 1962). Sin embargo, las dificultades para distinguirlos aumentaron cuando se introdujo en los informes el término “pseudodemencia depresiva” (Kiloh 1961; Starkstein et al. 1989; Caine, 1981). Investi-gaciones posteriores señalaron que la demencia y la depresión no eran estados excluyentes entre sí, sino que la depresión existía frecuentemente como un componente o una complicación del síndrome de la demencia (Reifler et al. 1982; 1986).

Con este marco conceptual, el punto de vista de los clínicos e investigadores cambió considerablemente, de manera tal que la pregunta a responder en las evaluaciones de diagnóstico giró desde del interrogante acerca de si el paciente tiene demencia o depresión a si existe un grado importante de depresión en la presencia o ausencia de la demencia. Últimamente, los conocimientos en este campo dieron un paso adelante, ya que la evidencia demostró que la depresión con problemas cognitivos reversibles podría ser un pródromo de la demencia en lugar de un trastorno separado y distinto. (Raskind 1998; Katz 1998).

Las investigaciones clínicas indicaron que la depresión que aparece durante los años que preceden inmediatamente la aparición de la enfermedad de Alzheimer pueden ser un pródromo de la misma. Este estado depresivo sería considerado una expresión temprana de la patobiología del trastorno subyacente. Por supuesto, la depresión puede ser también un hecho casual con una relación temporal con la enfermedad de Alzheimer, sin estar relacionado patobiológicamente a la misma (Raskind 1998; Katz 1998).

Si se pudiera demostrar una relación entre la enfermedad de Alzheimer y los episodios de depresión ocurridos en muchos años antes del comienzo de la misma, el hallazgo sería más coherente con la idea de depresión como un factor de riesgo más que un pródromo de la enfermedad de Alzheimer (Raskind 1998; Katz 1998). Esta posibilidad se apoya en unos pocos estudios clínicos y se necesitan muchos esfuerzos aún para tener una imagen clara de este tema complejo.

Además de las observaciones mencionadas arriba, resulta fascinante, aunque no sorpresivo, destacar el hecho de que la enfermedad de Alzheimer y la depresión tienen algunos factores en común, e incrementar así el posible vínculo entre estos trastornos. Por ejemplo, algunos de los factores de riesgo que se conocen para la enfermedad de Alzheimer, como el sexo femenino, las hormonas, las enfermedades vasculares, las lesiones isqué-micas de la materia blanca y las apolipoproteínas de alguna manera también están involucradas en la depresión (Small et al. 1997; Eastwoof 1996; Lebowitz et al. 1997; Alexopoulos et al. 1997; Holmes et al. 1998). Es más, si se presta atención a la literatura disponible, es posible darse cuenta de que con frecuencia se ha observado que procesos biológicos similares se vieron alterados en casos de depresión y de la enfermedad de Alzheimer (Perez et al. 1999; Katzman y Saitoh 1991).

Varios neurotransmisores y hormonas se alteran en casos de depresión y de la enfermedad de Alzheimer (Metzer et al. 1998). Como ejemplo es interesante destacar los estudios que demuestran que las alteraciones en la neurotransmisión serotonérgica en un cerebro adulto pueden causar la pérdida de sinapsis y anormalidades de ciertas proteínas neuronales (Azmitia 1999), que tambien sufrieron alteraciones en enfermedades denme-ciales. Muchos neurotransmisores, hormonas y factores del crecimiento mantienen las funciones celulares mediante la regulación de los procesos de transmisión de señales, incluyendo la fosforilación de proteína. En los últimos años, una gran cantidad de estudios generó y continúa generando evidencia para apoyar la teoría de que los mecanismos celulares están involucrados más allá del nivel receptor en los trastornos afectivos y en la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, se observaron anormalidades en la actividad y los niveles de varias cinacis de proteínas y sus substratos en pacientes con trastornos afectivos y enfermedad de Alzheimer, demostrando así que la fosforilación excesiva de proteína podría contribuir de alguna manera a la patofisiología de estos trastornos (Perez et al. 1999 a; Perez et al. 1999b;Jicha et al. 1999; Marambaud 1999; Bonkale et al.1999). Otra posible relación se ven en los mecanismos neuroendocrinales (Raskind 1998). La depresión se relaciona con los cambios en el eje hipotalámico suprarrenal pituitario, y esta modificación deriva en una exposición anormal del cerebro a los niveles de glucocorticoides. Concentraciones anormales de corticosterona en el cerebro puede producir una degeneración de las neuronas del hipocampo, una zona del cerebro que es afectada en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Si las concentraciones alteradas de hidrocortisona se reducen, los límites de la expresión de demencia en los seres humanos continúa siendo especulativa, pero los últimos estudios demostraron una relación entre las concentraciones de hidrocortisona con alto plasma y la reducción cognitiva (Newcomer et al.1999).

En un sentido más amplio, estos descu-brimientos sugieren principalmente un vínculo entre la depresión y la demencia. Sin embargo, no hay ninguna duda de que aún quedan muchas preguntas sin contestar y sólo un trabajo en este campo podría ayudar a encontrar disfunciones neurobiológicas comunes que permitan reducir la brecha que existe entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer.

Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Científico H. San Raffaele (permiso M2511).

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Fecha de Publicación: 1-9-2001

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