Neuropsicomoleculas para el tratamiento de las demencias

12 noviembre, 2009 por admin Dejar una respuesta »

Dr. Jorge Marquet

El tener en claro esta situación es lo que nos obliga a pensar en la necesidad de un diagnóstico precoz y por supuesto en poder realizar prevención. Para poder lograr determinar la aparición de la patología precozmente contamos con la ayuda de los marcadores neuroquímicos, de las neuroimágenes y de los test neuropsicológicos. Y para realizar prevención debemos tener presentes los conceptos de neuroprotección, neurorescate y neuroactivación.

Se entiende por neuroprotección todas aquellas medidas de tipo químico que tiendan a evitar el gasto energético en la primer neurona, la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio en la segunda neurona, las consecuencias de las mutaciones genéticas, como el desarrollo de la vía amiloidogénica, y los procesos de oxidación tales como la peroxidación del óxido nítrico, trans-formándolo en peroxinitrilo.

Se entiende por neurorescate todas aquellas medidas de tipo químicas que tiendan a evitar que grandes poblaciones neuronales mueran a causa de la hipoxia, de la anoxia, de la isquemia, del hipoflujo o de la hipoglicemia.

Se entiende por neuroactivación a todas aquellas medidas de tipo químicas que tiendan a promover los procesos de fijación de memoria tales como la potenciación a largo plazo y la potenciación a corto plazo, promover la neurotransmisión del ácido araquidónico y lograr que el óxido nítrico sea metabolizado hacia nitrosonio.

Justamente, como la mayoría de las moléculas que usaremos para trabajar con estos pacientes son de diseño, y tienen su target en los procesos moleculares que generan los trastornos demenciales es que es necesario conocer las diversas hipótesis que la biología molecular propone para explicar la destrucción neuronal.

La primer hipótesis que se planteó fue la histopatológica, y surgió del estudio de cerebros postmortem de pacientes portadores de demencia. Se describió la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares como elementos característicos de
estos cerebros. Las placas seniles constituídas por un péptido beta amiloide que al ser insoluble no permitía que las apolipoproteínas se unieran a él y lo clivaran fuera de la neurona, situación que marcaba la diferencia con los cerebros que mostraban un envejecimiento normal, ya que éstos presentaban un péptido beta amiloide soluble, permitiendo a las apolipoproteínas unirse a él y clivarlo fuera de las neuronas. Los ovillos neurofibrilares se formaban como resultado de una proteína MAP2, que es la encargada de mantener la citoarquitectura y el citoesqueleto de la neurona, que se mantenía activa y fosforilada, por motivos que los investigadores no podían explicar en ése momento, y de esa manera daba origen a la proteína TAU la cual era el principal constituyente de dichos ovillos en los pacientes con degeneración cerebral, situación que también marcaba diferencias con los cerebros que envejecían normalmente ya que en ellos por la acción neuroprotectora de las apolipoproteínas E2 y E3 la MAP2 se mantenía inactiva y desfosforilada, no dando posibilidad a la formación de la TAU.

La segunda hipótesis planteada fue la genética y vino a completar el conocimiento de la histo-patológica, aclarando algunas dudas o incógnitas que dejaba la anterior. Hablaba de mutaciones de genes que codifican para presenilinas 1 y 2, de genes que codifican para proteína precursora de amiloide y de genes que codifican para las apolipoproteínas E. Con relación a la mutación en los genes que codifican para presenilinas, principalmente la 1, originaban una sobreregulación de las hidrolasas, con formación de endosomas y lisosomas tardíos, los cuales secretaban catepsina D y cistatina C, teniendo esto como consecuencia un adelantamiento de los procesos de apoptosis, o sea, la muerte celular programada, ocasionando de esta manera a los cincuenta años lo que en realidad debía ocurrir a los ochenta o noventa.

Con respecto a la mutación en los genes que codifican para la proteína precursora de amiloide, motivaba la aparición de un péptido beta amiloide de cadena larga con sectores aberrantes del 25 al 35 en su secuencia aminoacídica, y este era el motivo de la facilidad de agregación de las placas seniles.

Y finalmente la mutación de los genes que codifican para las apolipoproteínas E venía a explicar el porque de la actividad permanente de la proteína MAP2, ya que al formarse el bialelo E4, la MAP2 se mantiene fosforilada y activa y así es como da origen a la proteína TAU y esta a los ovillos neurofibrilares.

La tercera hipótesis es la mitocondrial, consi-derando que el ADN mitocondrial posee la información genética que codifica para 13 proteínas que constituyen la cadena de transporte de electrones con la finalidad de producir energía. La mutación en el último componente de esta cadena disminuye la actividad de la enzima citocromo C oxidasa dando un comportamiento aberrante de los electrones, que reaccionan descontroladamente frente al oxígeno, liberan gran cantidad de radicales libres y vacían los depósitos intramitocondriales e intrareticulares de calcio, todo lo cual conduce a una muerte neuronal segura.

La cuarta hipótesis es la de los aminoá-cidos cerebrales excitatorios, tales como el glutamato y el aspartato. Se basa en la descripción del gasto energético de la primer neurona, la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio en la segunda neurona y en la sobreregulación de los receptores glutamatérgicos postsinápticos.

Es necesario entender que los aminoácidos cerebrales excitatorios son el único sistema de neurotransmisión cerebral que funciona con un feed back positivo, o sea que cuando por anoxia o hipoflujo se libera en la sinapsis excesiva cantidad de glutamato, el sistema no posee autoreceptores en la membrana presináptica, que indiquen la necesidad de frenar la síntesis y la liberación del glutamato. Esto conduce a un verdadero enchar-camiento de la sinapsis con glutamato, y el único recurso que tiene el sistema para limpiar esa sinapsis encharcada son las bombas de transporte activo de la primer neurona y de la glía. Ahora bien, estas bombas introducen al glutamato contra gradiente, y es por ello que necesitan de una molécula de ATP para funcionar.

Tanto trabajan con la finalidad de limpiar la sinapsis y tanta energía utilizan, que acaban por agotar a la neurona produciendo lo que se denomina, el gasto energético de la primer neurona.

La sobre estimulación que realiza el glutamato en exceso sobre el receptor post sináptico AMPA I, origina la sobre regulación del receptor con gran entrada de sodio a la segunda neurona. Al sodio lo acompaña agua, dando lugar a un verdadero edema celular que termina literalmente haciendo estallar la neurona, mediante el proceso denominado lisis osmótica de la segunda neurona.

Igualmente hay sobre estimulación del receptor post sináptico NMDA, el cual ve superados sus mecanismos inhibitorios ejercidos por el GABA, por las poliaminas reguladoras espermina, espermidina y arcaína, por el coagonista glicina y por el bloqueador fisiológico magnesio. Al ser superada la regulación entra calcio en forma desmedida, el cual activa a las proteasas y endonucleasas intracelulares dando origen a gran cantidad de radicales libres que terminarán en la muerte neuronal, estableciendo los denominados procesos ligados al calcio en la segunda neurona.

Debe agregarse a esta situación la sobre estimulación de los recep-tores post sinápticos AMPA II o metabotrópicos que activarán al segundo mensajero inositol trifosfórico el cual originará la liberación de calcio de los depósitos intra mitocondriales e intra reticulares del interior de la segunda neurona, calcio que se va a sumar al pool de calcio ingresado por los receptores NMDA y por los receptores voltaje dependientes de calcio, y que va a actuar directamente sobre el óxido nítrico y lo va a transformar en peroxinitrilo, que como sabemos es un potente tóxico celular.

La siguiente hipótesis es la colinérgica, considerando como precursores de la acetil colina a la colina de síntesis intra neuronal y a la ingresada por la dieta, y a la acetil coenzima A producto de la glucosa mitocondrial. Ambos precursores por acción de la enzima colina acil transferasa dan origen a la acetil colina, la cual va a ser degradada por otra enzima, la acetil colinesterasa en colina y serina, que serán recapturadas por una bomba de alta potencia. Pues bien, durante los procesos neurodegenerativos tanto la colina como la acetil colina disminuyen bruscamente sus tenores, y la neurona con gran necesidad de compensar toma colina de la membrana iniciando los procesos de auto canibalismo, que comienzan destruyendo la membrana y terminan destruyendo la neurona completa. Por otra parte una de las funciones de la acetil colina en cantidades fisiológicas es regular en baja a la dopamina y a la noradrenalina y regular en alza a la serotonina. En las demencias cuando cae el nivel de la acetil colina, se disparan en alza dopamina (alteraciones senso perceptuales) y noradrenalina (trastornos de conducta) y cae bruscamente serotonina (trastornos cognitivos y alteración de los relojes biológicos).

La hipótesis inmunológica se refiere a las citokinas inflamatorias, los neuropéptidos y los factores de crecimiento. Las citokinas como la interleukina 2 tienen como acción inhibir la liberación de la acetil colina, los péptidos 1-28, 1-40 y 1-43, son anta-gonistas de los receptores muscarínicos 2 pre sinápticos, los cuales son autoreceptores, y tienen a su cargo la regulación de la liberación de la acetil colina. La disregulación de éstos receptores por acción de dichos péptidos también origina la inhibición de liberación de acetil colina. Finalmente los factores de crecimiento insulínicos 1 y 2, tienen propiedades neuro-protectoras ya que protegen a las neuronas de la acción del péptido amiloide A.

Las hipótesis moleculares actuales hablan de alto tenor de galanina en corteza de cerebros con Alzheimer, siendo la galanina la responsable de modular negativamente a acetil colina y positi-vamente a noradrenalina, el exceso de galanina originaría una verdadera inhibición colinérgica (tras-tornos cognitivos) y una exaltación noradrenérgica (alteraciones de conducta, wandering, pacing, car-pologia).

También refieren alto nivel de pro hormona convertasa PC7 que sería la responsable del aumento de la proteína precursora de amiloide mutada genéticamente la cual daría origen al péptido beta amiloide de cadena larga aberrante.

Se describe asimismo la teoría de la trans-glutaminasa aumentada en cerebros con neuro degeneración, la cual formaría una proteína TAU diferente a la que aparece cuando la MAP2 se mantiene activa y fosforilada, ya que esta nueva TAU destruiría directamente los microtúbulos y los neurofilamentos. Esta vía estaría estimulada por la alfa secretasa y sería inhibida por la alfa anti tripsina.

También se habla de los receptores membranales RAGE como responsables de la génesis de la vía amiloidogénica y del mal clivaje de la proteína precursora de amiloide, situación que ha llevado a los investigadores a experimentar con los agonistas de los receptores nicotínicos subtipo high, que sería inhibidor de los receptores RAGE.

La última teoría sería la que describe a la proteína precursora de amiloide, activando al péptido amiloide A, el cual además de formar parte en la constitución de las placas seniles, estimularía la actividad de la proteína acídica fibrilar glial, siendo ambos elementos responsables de neurodegeneración.

Antes de comenzar a describir en detalle, las moléculas utilizables para realizar el tratamiento de los procesos demenciales, es útil aclarar que cualquier neuropsicomolécula que intente llamarse neuroprotectora debe cumplir con los siguientes requisitos: evitar el gasto energético, la lisis osmótica, los procesos ligados al calcio, el desarrollo de la vía amiloidogénica y la meta-bolización del óxido nítrico hacia peroxinitrilo, como así también los procesos de oxidación y liberación de radicales libres.

Primera generación:

Nootropos.
Son ellos el piracetam, el aniracetam, el para-miracetam, el bifemelano y la idebenona.
En su mecanismo de acción se destaca el hecho de que estimulan el recambio de los fosfolípidos membranales, mejoran la cadena respiratoria mitocondrial, regulan la entrada de sodio en el receptor post sináptico AMPA I y liberan acetil colina en el hipocampo.

Segunda generación:

Modificadores de la neurotransmisión.
Pueden ser colinérgicos, noradrenérgicos, sero-toninérgicos y neuropeptidérgicos.

Colinérgicos:
Se dividen en precursores de la acetil colina, inhibidores de la acetil colinesterasa y agonistas colinérgicos.

Los precursores de la acetil colina son la colina, la lecitina y la serina, actúan preferentemente reparando la membrana y evitando los procesos de autocanibalismo ya que proporcionan precursores.

Los inhibidores de la acetil colinesterasa inhiben a la enzima que degrada a la acetil colina, en forma irreversible como la tacrina y el metrifonate, en forma pseudo irreversible como la rivastigmina y en forma reversible como el donepecilo. Al aumentar los niveles de acetil colina cerebral vuelven a obtener los mecanismos de regulación a la baja de dopamina y noradrenalina y de regulación a la alza de serotonina, mejorando el cuadro clínico del paciente.

Los agonistas colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos, y actúan inhibiendo a los recep-tores RAGE membranales, favoreciendo el clivaje de la proteína precursora de amiloide y estimulando la vía no amiloidogénica.

Noradrenérgicos:
Son los inhibidores reversibles de la enzima momoamino oxidasa, en el caso de la MAO

A la moclobemida, y para la MAO B la selegilina. Aumentan el nivel de monoaminas sinápticas evitando su degradación y de esta manera mejoran los cuadros depresivos concurrentes con las demencias por los senti-mientos de pérdida que experimentan estos pacientes. Además ejercen acción neuroprotectora mediante su mecanismo anti oxidante.

Serotoninérgicos:
Se pueden dividir en dos grupos: los antagonistas de los receptores 5HT3, ondasetrón y trazodone. Los receptores 5HT3 inhiben la liberación de acetil colina, y de esta manera antagonizando la inhibición logran aumentar la liberación de acetil colina, y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, paroxetina y sertralina, que usados a largo plazo tienen acción estimulante de las proteínas traslatorias AMP cíclico dependientes como son las CREB, Jak y Erk, encargadas de trasladar el mensaje desde el segundo mensajero hasta los receptores secundarios intra nucleares trkb, que codifican para los factores de crecimiento neuronal, logrando de esta forma mayor número de sinapsis y crecimiento dendrítico y axonal.

Neuropeptidérgicos:
El único de éste grupo es el naloxone que antagoniza a los receptores opiáceos que tienen a su cargo inhibir la liberación de acetil colina. Nuevamente antagonizando la inhibición logramos aumentar la liberación de acetil colina.

Tercera generación:

Neuroprotectores globales.
Son ellos los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento neuronal, que otorga sobre vida a las neuronas colinérgicas, e induce la expresión de la proteína P75 que disminuye los procesos de apoptosis.

Los antagonistas de los canales de calcio voltaje dependientes como la nimodipina y la hydergina, regulando la entrada de calcio en los canales voltaje dependientes y evitando los procesos liga-dos al calcio.

Los antagonistas de los aminoácidos cerebrales excitatorios como la memantina, que actúa de acuerdo a la carga local del neurotransmisor y a la utilidad. Si hay demasiado glutamato en la sinapsis bloquea a los receptores glutamatérgicos post sinápticos y si el glutamato se encuentra en can-tidades fisiológicas los desbloquea. Esta acción la ejerce mediante un agonismo parcial del receptor AMPA I, regulando la entrada de sodio y agua a la segunda neurona y un antagonismo no competitivo sobre los receptores NMDA, regulando la entrada de calcio.

Los lípidos membranales, como la fosfatidil colina y la fosfatidil serina, restauran la membrana, evitan el autocanibalismo y proporcionan colina.

Las hormonas como el estradiol, evitan la vía amiloidogénica y realizan estímulo colinérgico en las neuronas hipocampales CA1.

Cuarta generación:

La L-acetil carnitina es un excelente transportador de ácidos grasos libres, mejora la cadena respiratoria mitocondrial, y sirve de sustrato a los antioxidantes endógenos naturales, glutatión per oxidasa, glutatión reducido y superóxido dismutasa.

Los antioxidantes como los anti inflamatorios no esteroides y las vitaminas C y E, son excelentes quelantes de radicales libres, a la vez que forman nitrosonio a partir del óxido nítrico y activan la microglia.

El sabeluzole, evita la hiper excitabilidad neuronal, actúa como factor de crecimiento e inhibe la actividad y la fosforilación de la MAP2.

La melatonina, bloquea la toxicidad del beta amiloide, evita la alteración del DNA mitocondrial, y restaura la crono biología.

Los inhibidores específicos de la ciclo oxigenasa 2 (COX 2), tales como el celecoxib y el rofecoxib, inhiben la formación de las prostaglandinas inducibles, las cuales son pro algésicas, pro pirógenas y pro inflamatorias, disminuyendo de esta forma el edema y la inflamación cerebral.

Las investigaciones en curso están dirigidas a los agonistas nicotínicos que interactúan con los sitios alostéricos de los receptores nicotínicos subtipo high, los inhibidores de los receptores membranales RAGE, con la finalidad de evitar la formación del amiloide, y las moléculas destinadas a estimular la producción del AMP cíclico y las proteínas traslatorias AMP cíclico dependientes, tendientes a favorecer la trascripción de los factores de crecimiento neuronal.

Hay dos moléculas en desarrollo en la actualidad. Ellas son la AF-DX-3384 y la BIBN-99, ambas actuarían antagonizando a los receptores mus-carínicos 2 y 4 pre sinápticos, con la finalidad de estimular la liberación de acetil colina.

Como se puede observar ninguna de estas neuropsicomoléculas cumple con los cinco requi-sitos necesarios para ser denominadas neuro-protectoras por lo cual es necesario realizar deter-minadas combinaciones de las mismas para lograr cubrir todos los aspectos.

Es por ello que necesitamos conocer las hipótesis de generación de los procesos demenciales y los elementos de la biología molecular que nos ayuden a entender el target para el cual fueron diseñadas cada una de ellas, de manera tal que junto con el diagnóstico precoz y la adecuada elección de la combinación de fármacos según sea el tipo de demencia que enfrentemos podamos realmente obtener beneficios de su uso.

Fecha de Publicación: 1-9-2000

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