Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

12 noviembre, 2009 por admin Dejar una respuesta »

Prof. Dr. Ignacio Brusco

  • Médico Neurólogo y Psiquiatra
  • Director del Centro de Alzheimer, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.
  • Presidente de Alzheimer Argentina
  • Presidente de la Asociación Neuropsiquiátrica Argentina (A.N.A)
  • Director del Centro y la Carrera de Especialistas en Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría-UBA
  • Dra Griselda Russo- FLENI

La terapéutica de la Demencia de tipo Alzheimer (EA), debe reconocer los diferentes tipos de síntomas presentes, básicamente, cognitivos, no cognitivos y comportamentales.

El término no cognitivo se ha escogido para diferenciar estos síntomas de los que son cognitivos en su origen es decir, síntomas que surgen directamente del deterioro en la memoria, juicio, función visuoespacial, habilidad matemática, manipulación de objetos, cuando la función motora está intacta, (praxias), y lenguaje, entre otras. Mientras que la distinción entre síntomas no cognitivos y cognitivos es clara en la teoría, no lo es tanto en la práctica. Por ejemplo, si un paciente acusa falsamente a sus familiares de robarle cosas, se podría describir esto como ideas de tipo paranoico. Sin embargo, el deterioro cognitivo del paciente puede ser el origen del síntoma, habiendo olvidado él mismo donde deja sus cosas, siendo el síntoma no cognitivo la acusación a sus familiares, pero el síntoma cognitivo de origen la hipomnesia de fijación.

El síntoma más claro de la EA es el deterioro de la capacidad cognitiva como resultado de la destrucción neuronal. Sin embargo, los síntomas no cognitivos ocurren de manera frecuente, siendo una fuente de dificultad tanto para el paciente como para los cuidadores, considerando algunos autores que son los verdaderos síntomas nucleares del síndrome demencial. Si bien se puede reconocer que los síntomas no cognitivos no aparecen en todas las personas con EA, son a menudo la razón primaria por la que un paciente busca atención médica. Es evidente entonces que un correcto tratamiento de las modificaciones conductuales de un enfermo con EA genera no sólo una mejoría del rendimiento conductual sino también un aumento de las posibilidades intelectuales del paciente. Estos cuadros además condicionan socialmente al enfermo y son quizá la causa más frecuente de una internación temprana, lo que indudablemente modifica la situación futura y encarece claramente los costos generados por esta enfermedad.

En la actualidad hay 5 drogas aprobadas por la FDA para el tratamiento de la probable EA, de las cuales sólo 4 son utilizadas con regularidad. Tres de estas drogas comúnmente utilizadas son inhibidores de la acetilcolinesterasa y el uso racional de estas se basa en la evidencia en la literatura de que los pacientes con EA padecen de un déficit colinérgico. Estos medicamentos anticolinesterásicos son utilizados en forma independiente, suministrándose sólo uno de ellos.

La otra droga utilizada en combinación con los anteriores es el memantine, que es un medicamento antagonista parcial del glutamato que se utiliza en terapia combo con la terapéutica colinérgica.

OBJETIVOS ESPECIFICOS DEL TRATAMIENTO

Restaurar el funcionamiento neuronal

Es generalmente aceptado que el curso clínico de los síntomas neuropsiquiátricos y comportamentales de la EA surgen como resultado de alteraciones en el complejo sistema de comunicaciones intra e intercelulares. Se sabe actualmente que algunos de los síntomas de la EA se deben a la disfunción de sistemas neuronales específicos causados por alteraciones en la transmisión de señales y/o muerte celular. El efecto inicial que lleva a la cascada de eventos que concluyen en alteraciones de la transmisión aún no es conocido, no pudiendo precisarse si factores genéticos únicos o múltiples, sean en secuencia o combinación, estén involucrados en el proceso degenerativo.

Prevenir la pérdida de sinapsis y muerte celular

Existe evidencia que indica que la EA se asocia con significativa pérdida de sinapsis, cambios dendríticos y muerte celular. Está claramente relacionada la gravedad de la demencia con la extensión de la pérdida sináptica. Si bien la causa precisa y los mecanismos subyacentes a la pérdida neuronal no son claros existen varios factores posibles, tales como neurotoxinas endógenas y exógenas, alteraciones metabólicas, alteraciones en la homeostasis del calcio, procesamiento anormal de la proteína precursora amiloidea y cambios en las proteínas de las neuronas.

Para retardar la progresión del proceso degenerativo es esencial desarrollar tratamientos que mantengan la estabilidad sináptica y aseguren la supervivencia de las neuronas. Algunos tratamientos, que utilizan factores de crecimiento neuronal y técnicas de terapia genética, podrían ser fructíferos en el futuro.

A) TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS PRIMARIOS COGNITIVOS

Se definen como síntomas primarios aquellos que involucran pérdida de la memoria (tanto de fijación como de evocación) y otros trastornos cognitivos (tales como afasia, apraxia, agnosia y otras alteraciones en funcionamiento ejecutivo).

1) AGENTES COLINÉRGICOS

Múltiples evidencias avalan el importante rol que juegan los mecanismos colinérgicos en la EA, entre ellos:

  1. Los agentes anticolinérgicos con acción central producen déficits cognitivos en humanos.
  2. La neurotransmisión colinérgica modula la memoria y el aprendizaje.
  3. Las lesiones que afectan vías colinérgicas centrales producen deterioro en el aprendizaje y la memoria, que pueden ser revertidos con la administración de colinomiméticos.
  4. Estudios postmortem de pacientes con EA muestran pérdida de neuronas colinérgicas en el septum y núcleo basal de Meynert, disminución de la colina acetiltransferasa y de la acetilcolinesterasa y correlación entre estos cambios y el grado de deterioro cognitivo.

A partir de ello se teorizó que incrementar la transmisión colinérgica central resultaría de utilidad en el tratamiento de la EA. Esto se puede lograr utilizando precursores de la acetilcolina, inhibiendo la enzima que la degrada, la colinesterasa, o utilizando agonistas postsinápticos directos.

Precursores de la acetilcolina

En un principio se postuló aumentar la disponibilidad de los precursores de la acetilcolina, lo cual aumentaría la síntesis de la misma e incrementaría la neurotransmisión. Para ello se administraba lecitina o colina. Pero debido a que el sistema de captación de colina se encuentra habitualmente saturado en condiciones normales (del 98 al 99%), el aumento de los precursores extracelulares no aumentará la síntesis de colina o su liberación, siendo sólo útiles en las condiciones en que exista gran actividad colinérgica y demanda aumentada del precursor (poco probable en condiciones clínicas habituales, lo que explicaría su escasa utilidad clínica).

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa

Si bien no se mostraron útiles para todos los pacientes con EA, existe un grupo de los mismos que pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa, siendo estos aquellos pacientes con comienzo tardío del cuadro, estadíos iniciales de la enfermedad y ausencia de enfermedad orgánica asociada.

-Donepecilo: es una benzilmetilpiperidina, inhibidor mixto (competitivo – no competitivo) de la enzima, que muestra un perfil terapéutico similar a la droga patrón, la tacrina, aunque mucho más potente. Presenta una vida media prolongada, superando las 80 horas, lo que facilita su administración en una sola toma diaria, indicandose en dosis diarias de 5 o 10 mg. A diferencia del tacrine no mostró hepatotoxicidad ni tampoco elevada incidencia de intolerancia digestiva. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos, anorexia, insomnio, calambres y bradicardia.

-Rivastigmina: inhibidor de la acetilcolinesterasa que ha sido aprobado por la FDA también. Es un inhibidor pseudo-irreversible que se disocia de la enzima lentamente. Se administra dos veces por día y es también un inhibidor de la butirilcolinesterasa, lo cual tendría implicancia en su perfil de efectos adversos. Se inicia con una dosis de 1.5 dos veces por día pudiéndose incrementar la dosis de a 1.5 mg por día hasta un máximo de 6 mg dos veces por día. El perfil de efectos adversos es similar al del donepecilo aunque con mayor incidencia de efectos gastrointestinales. Para minimizar esta incidencia de efectos adversos se recomienda que los ascensos de dosis se realicen cada 2 a 4 semanas. El efecto de la rivastigmina en el ADAS-Cog y el CIBIC Plus es aproximadamente el mismo que el del donepecilo. Recientemente, y como manera de minimizar los efectos adversos de la droga, ha sido aprobada la forma de presentación en parche con absorción transdérmica.

Galantamina: Es una amina terciaria fenantrénica, usada en el tratamiento de paresias, parálisis y miastenia gravis, recomendándose dosis de entre 20 y 60 mg/día. Su vida media es de 8 horas y entre los efectos adversos más habituales se encuentran la agitación, el insomnio y la irritabilidad. Existe actualmente una forma de presentación de liberación prolongada y una sola toma diaria.

2) REGULADORES DEL GLUTAMATO

-Memantine: Es una nueva modalidad terapéutica que ha sido recientemente aprobada también por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a severa. Pertenece a la familia de los antagonistas parciales del receptor NMDA, y puede usarse adicionándolo al tratamiento con los inhibidores. Ha sido aprobado su uso tanto solo como combinado con estos últimos, podría tener además un efecto en el proceso de base fisiopatogénico de la enfermedad a través de la inhibición de la entrada de calcio en reposo que existiría como proceso patológico en esta enfermedad neurodegenerativa. Las reacciones adversas son más leves que los anticolinesterásicos: se describe la inquietud, acatisia, y molestias gastrointestinales leves. En la actualidad existe una nueva forma de presentación y administración de memantine, basado en trabajos que avalan la utilización en dosis de 20 mg única toma, con igual efecto y mayor tolerabilidad.

Es el único fármaco aprobado para la forma grave de la enfermedad, los análisis farmacoeconómicos se han realizado en la mayoría de los casos mediante la comparación de la droga con el tratamiento no farmacológico.

En general, los distintos estudios han mostrado que la memantine es menos costosa y más efectiva que el tratamiento no farmacológico aunque, debido al limitado número de estudios farmacoeconómicos realizados, todavía es prematuro aventurar conclusiones sobre la costo-efectividad de la droga.

3)ANTIOXIDANTES

Dentro de este heterogéneo grupo debemos mencionar a la Vitamina E, a la Seleginina y al bifemelano.

-Vitamina E (tocoferol): demostró tener propiedades protectoras ante el daño neuronal en estudios en animales lo que inspiró la conducción de ensayos clínicos en pacientes con demencias. Se lo utilizó en dosis de 2.000 UI al día, evidenciándose un retraso en la progresión de la enfermedad por 7 meses, pero sin una mejoría en los síntomas.

Demostró ser una droga segura con una incidencia baja de efectos adversos, siendo éstos principalmente trastornos en la coagulación sanguínea.

Las investigaciones han demostrado que hay daño oxidativo presente en los cerebros de los pacientes con EA. Consecuentemente, el uso de antioxidantes en el tratamiento ha ganado popularidad. Hay considerables datos que sugerirían que los antioxidantes se asocian con una menor incidencia de la enfermedad. Un estudio clínico en pacientes con moderada enfermedad mostró que la vitamina E y la selegilina fueron eficaces en retrasar la progresión del Alzheimer moderado a estados más severos. En este estudio se administraron dosis de 1000 U.I dos veces por día y selegilina 10 mg por día. Los resultados respecto de la selegilina han sido menos convincentes, esto, asociado con sus interacciones farmacológicas y potencial toxicidad han hecho preferir a la vitamina E. Preocupación teórica respecto de la toxicidad gastrointestinal y el sangrado existen respecto de esta última, aunque es generalmente bien tolerada. Estos hallazgos no han sido replicados ni tampoco hay acuerdo respecto de la dosis óptima de vitamina E. La AAN ha indicado que 1000 U.I de vitamina E dos veces por día pueden ser considerados en un intento por reducir la progresión de la EA. El riesgo – beneficio determinado para la selegilina demuestra ser menos favorable.

El uso de la vitamina E deberá considerarse (a pesar de este estudio simple positivo) a la luz de un reciente meta-análisis que indica que con dosis de 400 U.I diarias o más, habría un riesgo incrementado de muertes por afecciones cardiovasculares. Es incierto aún si este aumento de riesgo se presenta fundamentalmente en pacientes con condiciones premórbidas cardiológicas o es aplicable también a pacientes sin antecedentes cardiovasculares de importancia.

-Seleginina: es un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa “B” a dosis bajas y de la monoaminooxidasa “A” a dosis altas, utilizado para el tratamiento de la depresión y de la enfermedad de Parkinson, que se cree que actúa en forma similar al resto de los antioxidantes, esto es, evitando la muerte celular y con ello la progresión de la enfermedad. Asimismo, interfiere con la hiperactividad de la monoaminooxidasa B observada en la EA. Es eficaz a dosis bajas (10 mg/día) no teniendo su efecto mejorador de la cognición ninguna relación con el efecto antidepresivo El principal efecto adverso es la nauseas, mareos, molestias abdominales y sequedad bucal, siendo el síndrome tiramínico de difícil observación por las dosis utilizadas). Esta droga esta contraindicada en aquellos pacientes que reciben antidepresivos tricíclicos, IRSS o meperidina.

4) ANTINFLAMATORIOS

Clínicamente se ve que los pacientes que recibieron antiinflamatorios en forma crónica, como en poblaciones con artritis reumatoidea o lepra, presentan una incidencia mucho menor de EA, por lo que se postulan efectos beneficiosos sobre esta enfermedad, al uso prolongado de antiinflamatorios, tales como indometacina.

La investigación en la EA ha demostrado la presencia de un componente inflamatorio involucrado en el proceso degenerativo. Dado que este elemento puede influir en la progresión de la enfermedad y amplificar los síntomas, algunos estudios han sugerido la posibilidad de utilizar como tratamiento los agentes antiinflamatorios. Estudios epidemiológicos indican que el uso de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) podrían proteger contra el desarrollo de la EA. Algunos AINEs, como la indometacina, fueron sugeridos pero en el caso de éste, la tasa de abandono por parte de los pacientes fue muy alta debido a los efectos adversos.

Estudios realizados tratando pacientes con glucocorticoides, como la prednisona o AINEs han sido negativos. Un estudio con pacientes con EA leve a moderada en el curso de año no mostró una diferencia significativa en la performance del ADAS-Cog. De hecho, el grupo tratado con la prednisona demostró mayor agravamiento comportamental comparado con el grupo placebo.

Recientemente, se ha prestado atención a los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), dado que estos son mejor tolerados que los antiinflamatorios no selectivos. Sin embargo, el efecto beneficioso de estas drogas no ha sido demostrado. Hay en la actualidad unos pocos estudios positivos respecto del uso de los AINEs. Existe un largo estudio aún en curso que evalúa un AINE y un inhibidor de la COX-2 en la prevención del inicio de la EA, cuyos resultados se conocerán en los años futuros.

Hay algunos recientes estudios negativos en relación al uso de AINEs y esteroides en el tratamiento de la EA. Aún cuando algunos estudios epidemiológicos parecen demostrar un beneficio potencial en posponer el desarrollo de la EA, ninguno de los trials clínicos randomizados ha podido corroborar estos hallazgos. Además, algunas preocupaciones respecto de la seguridad de los inhibidores de la COX-2 y otros AINEs han surgido. Por eso, ninguno es recomendado en la actualidad para evitar o tratar la enfermedad.

En contraste a esos estudios, se ha especulado recientemente que algunos AINEs tendrían una propiedad específica bajando los niveles de alfa beta, y serian por esto útiles en el tratamiento de la EA por un mecanismo alternativo.

5) TERAPIA DE REEMPLAZO CON ESTRÓGENOS

Similar al uso de los fármacos descritos en el punto anterior, ha habido evidencia epidemiológica de que las mujeres post-menopáusicas que han recibido terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, estarían más protegidas de desarrollar EA. Es posible que los estrógenos tengan un efecto neuro-protector en retrasar el inicio de la enfermedad pero los datos sobre el uso de estrógenos no han sido positivos.

Un amplio estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo en EA leve a moderada falló al demostrar los beneficios del reemplazo hormonal luego del curso de 12 meses. No hubo cambios en las medidas primarias de eficacia en este estudio y sí se generó preocupación acerca de la trombosis venosa profunda como posible efecto adverso. Otro estudio más pequeño adicional de 16 semanas también falló en mostrar beneficios con esta terapia. Como consecuencia, no hay datos que apoyen la recomendación de su uso. Existen estudios longitudinales en curso respecto de un posible efecto profiláctico del estrógeno en reducir el riesgo de desarrollar demencia, pero los datos de este estudio están aun pendientes.

Más recientemente, the Women’s Health Initiative Memory Study ha demostrado que el uso post-menopáusico de estrógenos puede constituirse en un factor de riesgo para desarrollar EA y MCI en lugar de tener un efecto protector.

6) FACTORES NEUROTROFICOS

Existe una nueva medicaciòn propuesta para el tratamiento de la enfermedad tipo alzheimer y las demencias vasculares llamada Cerebrolysin. La misma es una preparación péptidica producida por la descomposición enzimática controlada estandarizada de proteínas cerebrales purificadas, consiste en péptidos de bajo peso molecular (10KD) y aminoácidos.

El fármaco se suministra como una solución acuosa y se administra por infusión intravenosa Tiene efectos tanto neurotróficos como neuroprotectores sobre la Neurona. En modelos animales con mal de Alzheimer, Cerebroliysin protege contra la degeneración de las neuronas colinérgicas (productoras de acetilcolina)

Se ha demostrado que mejoría en los cambios neuropatológicos y conductal del animal . Existen trabajos bàsicos donde influye directamente en la plasticidad neuronal y sináptica, mejorando la neurotransmisión. Promueve el brote neuronal y la ramificación Induce los procesos de reparación neuronal

Se propone admàs protecciòn contra la muerte celular en diferentes modelos animales y de cultivos celulares. Posee un efecto antiapoptótico, de tal manera que promueve la supervivencia de las neuronales.

Existen trabajos varios trabajos clìnicos doble ciego que muestran una mejorìa cognitiva y conductual con la utilización intravenosa de cerebrolysin. Estando propuesto

para el tratamiento de Enfermedad tipo Alzheimer y Demencia Vascular en estos estudios.

B) TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS SECUNDARIOS NO COGNITIVOS

Mientras que los síntomas primarios de la EA son el deterioro de la memoria y la pérdida de otras habilidades cognitivas, los pacientes también desarrollan síntomas secundarios, incluyendo depresión, ansiedad, agitación, delirio, alucinaciones e insomnio. Es recomendable manejar con cautela los antipsicóticos y ansiolíticos, recordando que ambos tienen efectos secundarios. La primera conducta es esperar el efecto terapéutico de la memantina y los anticolinesterásicos dado que ambos fármacos también mejoran el inventario neuropsiquiátrico además de la cognición.

Con los antipsicóticos evitar los típicos que producen parkinsonismo dado la predisposición del paciente añoso y con demencia a padecer de síntomas extrapiramidales. Pero los atípicos han mostrado aumento de la mortalidad en psicosis de la vejez, siendo que no están contraindicados pero no indicados en el paciente añoso con psicosis. Quizá sea la quetiapina (con el consentimiento informado a la familia) el fármaco a indicar en los cuadros psicóticos de las demencias dado la baja producción de efectos extrapiramidales en dosis bajas.

No hay que minimizar estos síntomas, ya que se calcula que ocurren en una amplia mayoría de enfermos (alrededor del 60 %), siendo en general la base de la mayoría de las complicaciones de la enfermedad. Los psicofármacos son las drogas más utilizadas para estos síntomas, pero conllevan el potencial de efectos adversos tales como sedación, desinhibición, depresión, caídas, incontinencia, parkinsonismo y acatisia. Cronobióticos como la melatonina han demostrado su beneficio en el tratamiento de las alteraciones del ciclo sueño-vigilia y la irritabilidad en la tarde, característico de estos pacientes.

Se ha planteado también la utilización de los antiepilépticos carbamacepina y ácido valproico para los trastornos pisquiátricos de estos pacientes, fundamentalmente si presentan cuadros comiciales asociados.

Hay principios generales a seguir para el tratamiento de los síntomas secundarios en la EA:

  1. Definir el tipo de síntomas lo más claramente posible para focalizar la terapia y en lo posible manejarse con monodrogas (una droga por vez) en tratamientos combinados.
  2. Evaluar la importancia del síntoma tanto para el paciente como para los cuidadores.
  3. Tener en cuenta que algunos síntomas son transitorios y propios de la evolución natural de la enfermedad.
  4. Buscar los eventos precipitantes.
  5. Considerar modificaciones del medio y terapias no farmacológicas.
  6. Comenzar con dosis bajas de fármacos y hacer los aumentos necesarios de manera lenta.
  7. Luego que los síntomas fueron controlados, evaluar el descenso o retiro de la medicación, de acuerdo a cada síntoma.

C) NUEVAS POSIBILIDADES NO FARMACOLÓGICAS DE TRATAMIENTO

Es importante considerar no sólo enfermo al paciente sino al cuidador del mismo, que generalmente es un familiar y se encuentra en estrés crónico. Entonces, las medidas de ayuda a través del apoyo de grupos de ayuda para familiares y cuidadores como los que funciona en la Asociación Alzheimer Argentina, que aconsejan, orientan y contienen a familiares y cuidadores, son de especial importancia.

La ayuda al paciente no consiste solamente en medicación sino que interviene psicólogos, terapistas ocupacionales, foniatras, kinesiólogos, en el tratamiento en donde la múltiple estimulación es imprescindible.

No debe olvidarse que esta enfermedad es una enfermedad de toda la familia y que el trabajo interdisciplinario es esencial para el correcto abordaje del paciente y su entorno.

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