Factores neurotróficos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

12 Noviembre, 2009 por admin Dejar una respuesta »

J. Luna-Muñoz y R. Mena. Departamento de Fisiología y Neurociencias, CINVESTAV-IPN. México D.F. MEXICO

La enfermedad de Alzheimer (1), se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria y por el deterioro de las funciones cognoscitivas. La EA se caracteriza histopatológicamente por la acumulación masiva de estructuras patológicas, diseminadas en toda la corteza cerebral y el hipocampo, llamadas placas neuríticas (PN) y ovillos neurofibrilares (ONF) (2-4). Ambas lesiones representan depósitos masivos de filamentos insolubles. En las PN los polímeros están formados por el péptido amiloide ß mientras que los ONF por la proteína tau (5, 6). Además, mientras los ovillos se encuentran en el citoplasma de las células neuronales afectadas, los depósitos de amiloide ß en las PN son extracelulares (7, 8). La presencia y densidad de las PN y los ONF correlacionan con la gravedad de la demencia en la EA (2, 3).

En los últimos 20 años, el tratamiento farmacológico de la EA se ha caracterizado por el uso de fármacos diseñados para inhibir la acetil-colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina), enzima que metaboliza el neurotransmisor acetilcolina, que es un metabolito involucrado con la memoria y presente principalmente en las neuronas piramidales de la corteza cerebral y el hipocampo, la cual es la población celular más afectada en la EA. Dada la naturaleza de la EA, estos fármacos sólo funcionan en los estadios iniciales de la demencia e, incluso, pueden no ofrecer ningún alivio en los síntomas clínicos del paciente, esto principalmente porque su acción en la sintomatología del mal sin afectar el progreso del mismo. En la actualidad ha empezado a tener más impacto el uso de una alternativa terapéutica basada en agentes neurotróficos los cuales son capaces de proteger a la neurona y de modificar el metabolismo de la proteína precursora del amiloide ß o ßAPP (por sus siglas en inglés).

La sobrevivencia de las neuronas depende de señales extracelulares de los factores neurotróficos y factores asociados a la actividad trófica. El factor de crecimiento neuronal y el factor neurotrópico derivado del cerebro (NGF, y BDNF, por sus siglas en inglés, respectivamente), promueven la sobrevida de grupos neuronales importantes en la EA, tales como los de algunas regiones del cerebro anterior, el hipocampo y la neocorteza. La cerebrolisina es una preparación de péptidos purificados y aminoácidos farmacológicamente activos de bajo peso molecular (menos de 10 kD), exclusivamente producida por los laboratorios EBEWE en Austria. Estudios clínicos recientes han demostrado que la cerebrolisina mejora los síntomas en pacientes con demencias moderadas a severas como la EA y la demencia vascular (9, 10). La cerebrolisina parece tener algunas funciones similares al NGF, sin embargo, la cerebrolisina, como se refiere abajo, tiene otras propiedades ya que tiene efectos pleitrópicos, esto es, múltiples. En general, las principales propiedades plásticas que se le han encontrado a la cerebrolisina son: 1) Reactividad neuronal, 2) Neurotrofismo, 3) Neurogénesis, 4) efecto anti-amiloidogénico (sobre la placa de amiloide ß y, 5) efecto anti-neurofibrilar (sobre los ONF). Neuroactividad. En ratones transgénicos con la mutación de la ßAPP que fueron tratados con cerebrolisina durante 6 meses, se encontró elevados rendimientos elevados en el reconocimiento de plataformas en pruebas de laberinto sumergidas en agua. Este rendimiento fue similar al control (ratón normal sin mutación). Sin embargo, el grupo control de ratones tg que fueron tratados sólo con solución salina sin cerebrolisina fallaron en todas las pruebas en la plataforma, es más, no fueron capaces de encontrar la plataforma (11). Neurotrofismo. Estudios previos han demostrado que la cerebrolisina promueve la formación sináptica en 6 semanas, además en ratas viejas protege contra la excitotoxicidad, esto es la acción tóxica de ciertos neurotransmisores como el ácido glutámico sobre las neuronas. También se ha encontrado que la cerebrolisina promueve el crecimiento neurítico y la regeneración de las fibras colinérgicas. En los ratones transgénicos (tg) ßAPP tratados con cerebrolisina se observó que el marcador de terminales nerviosas fue muy semejante a los ratones no tg, sin embargo en los ratones tg tratados únicamente con el vehículo y sin cerebrolisina mostraron una considerable disminución de sus terminales nerviosas en el giro dentado. En los ratones tg APP, tratados con cerebrolisina disminuyo drásticamente la astrogliosis en el giro dentado (12). Neurogénesis. Este efecto de la cerebrolisina es quizá el más interesante e importante para el tratamiento de la EA donde hay una muerte masiva de las células neuronales afectadas. En los experimentos con esta sustancia se ha encontrado que hay una disminución del proceso de apoptosis (muerte celular programada) y de actividad de la enzima caspasa-3 en las células neuronales progenitoras. La caspasa-3 es parte importante para el inicio del proceso apoptótico. En los ratones tg ßAPP no tratados con cerebrolisina no se observó este efecto. Con base en estos resultados se ha sugerido que el efecto neurogénico de la en el animal mutado se debe a la protección de un antígeno nuclear de proliferación con lo cual disminuye el número de neuronas apoptóticas. Este efecto de la cerebrolisina también explica el incremento en la formación sináptica y la mejoría del déficit de la memoria encontrada en los animales (13). Anti-amiloidogénesis. Uno de los hallazgos más sorprendentes del tratamiento con cerebrolisina al ratón tg mutado en la ßAPP es su acción sobre los depósitos del péptido amiloide ß. El cerebro de estos animales se caracteriza por la gran acumulación de estos depósitos. A este respecto, en el cerebro de los animales tratados con cerebrolisina se encontró una dramática reducción de la densidad de estas lesiones. Este hallazgo evidencia un efecto anti-amiloidogénico. Puesto que el efecto de la cerebrolisina no se asocia a las enzimas responsables del procesamiento proteolítico de la ßAPP, su acción anti-amiloidogénica evita la fosforilación de la misma(11, 13, 14). Anti-agregación de la proteína tau de los ONF. Es comúnmente aceptado que la degeneración neurofibrilar u ONF correlaciona con el déficit cognitivo y la demencia en la EA, esto porque producen la muerte neuronal. A nivel molecular se ha encontrado que la cerebrolisina tiene efecto sobre las cinasas que regulan el estado de fosforilación tanto de la ßAPP como de la proteína tau. Específicamente, la cerebrolisina parece modular la actividad de la vía del glicógeno sintetasa-3ß (GSK3ß) y la cinasa-5 dependiente de ciclina (CDK5). Recientemente ha sido demostrado que el tratamiento con la cerebrolisina reduce la fosforilación de la proteína tau en los ratones tg ßAPP transfectados con un gen mutado de la proteína tau. (15). La relevancia de esos hallazgos estriba en que se postula que la fosforilación anormal de la proteína tau produce la formación de los ONF en la EA. Cabe mencionar que el tratamiento con cerebrolisina ha sido exitosamente utilizado en Europa por casi 40 años en la EA y la demencia vascular. De hecho, por sus efectos clínicos la cerebrolisina ha sido clasificada en una nueva definición de agentes terapéuticos que “modifican el desarrollo” del proceso demencial. Con estas evidencias, en general, las propiedades de la cerebrolisina podrían explicarse por su acción sobre el proceso patológico que produce la acumulación de PN y ONF en la EA.

Las funciones plásticas múltiples encontradas en el tratamiento con cerebrolisina tanto en pacientes con demencia como en los numerosos estudios en animales de experimentación, despertó el interés de los autores de esta breve revisión quienes consideraron que esta información debe ser del conocimiento de los médicos, especialistas en la salud mental y los familiares de las personas afectadas de demencia como la EA.

Publicidad

Deja un comentario

Debe de iniciar sesión para publicar un comentario.